主要生产口服固体制剂辅料企业在未来将迎来难得发展良机

 导读： 主要生产口服固体制剂辅料企业在未来将迎来难得发展良机。由于设定了明确的时间节点，因此受到本次仿制药一致性评价冲击最大的是进入2012版国家基本药物目录中的2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。

参考《2017-2022年中国酶制剂行业发展态势及十三五发展定位分析报告》

        由于设定了明确的时间节点，因此受到本次仿制药一致性评价冲击最大的是进入2012版国家基本药物目录中的2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂。这些药品多为普药，每一个品种都有几十甚至上百个厂家进行生产。从目前的情况来看，由于 BE 试验机构数目有限，BE 试验的费用也是水涨船高，使得一致性评价的整体费用也相应升高。目前每个品种费用（药学+BE）约为 500-600 万，这会对企业的成本造成较大压力，同时由于 BE 试验机构资源的紧张，一些企业的药品有可能由于未能找到 BE 试验机构，从而无法通过此次仿制药评价。在这种情况之下，行业内的一些以普药为主的中小企业将承受着较大的压力。这些企业的产品由于技术含量不高，因此生产厂家较多，竞争也较激烈，利润率较低，一致性评价费用的急剧攀升会给企业的经营造成巨大的压力。另外在仿制药一致性评价的过程之中，如果企业仿制药与原研药不能达到质量和疗效上的一致性，则必须要对原有的处方和工艺进行再次开发优化，进行中试放大；进一步研究原研制剂的质量标准和原料药理化性质，包括对原料药的晶型、溶解度、粒度进行充分地研究等。这些对于研发能力本就不强的中小企业来讲是个巨大的挑战。 

        对于大型医药企业，此次仿制药一致性评价既是重大的挑战，但也是一次机遇。由于这些大企业本身手中的批文数量较多，产品线也较为丰富，财力物力也比较充足，因此在 BE 试验成为整个仿制药一致性评价的限速步骤的情况之下，持有这些药品批文的企业可以优先对利润贡献较大的产品进行一致性评价，对其余贡献利润较少药品可能会采取放弃或者维持现状的策略，这会使得企业的收入受到一定的影响。但是从另一方面来看，这些企业往往研发水平较高，并且资金实力雄厚，可以为仿制药一致性评价提供强有力的技术和资金支持，提高产品通过一致性评价的概率，加快一致性评价的进度。企业在优先推动对利润贡献较大的产品通过仿制药一致性评价后，如果其他企业产品未能通过一致性评价而退出市场，有利于减轻竞争的压力，产品的市场份额反而会有所扩大。 

        对于其余的在化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，在国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中提出，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在三年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。CFDA 发布的关于《落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告中也提出，未列入2018 年底前应完成一致性评价名单的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。虽然未明确做出通过一致性评价的时间限制，但是仍然存在着竞争机制，第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请，如果其他企业在三年内未能完成，产品的一致性评价将不再被受理，药品批准文号的再注册也无法完成，产品将无法继续生产，将被迫退出市场。对于研发实力较强，发展战略清晰，产品质量和疗效与原研药接近的企业来讲，是一次难得的扩大市场份额的机遇，如果率先通过一致性评价，就能够对现有的竞争对手形成压力，如果竞争对手的产品未能及时通过一致性评价，产品将会退出市场，企业可以借机扩大市场份额，预计行业内将呈现“强者恒强”的局面。 

        仿制药一致性评价程序中重要环节就是参比试剂的备案，通过企业参比试剂备案情况也可以看出企业在一致性评价中的进度。中国食品药品检定研究院于2016 年 11 月发布了 5 月 20 日至 8 月 31 日之间企业参比试剂备案申报情况，以药品通用名为口径进行统计，目前备案数目较多的均是国内知名大中型医药企业，特别是一些其主要产品为口服固体制剂的企业，进行备案的药品也不仅仅局限 289 品种。一些企业虽然备案数量不多，但都对利润贡献较大品种的参比试剂进行了备案，例如华东医药旗下子公司中美华东制药的阿卡波糖片、广生堂的阿德福韦酯片和拉米夫定片。由此我们也可以看出，研发和资金实力较强的企业已经在积极着手进行一致性评价，其产品在未来极有可能率先通过一致性评价，利用仿制药一致性评价之中的竞争性条款提升自身的市场份额，未来行业的集中度有望继续提升。 

        此外，国务院办公厅也发布了《药品上市许可持有人制度试点方案》，该方案中规定药企取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。该制度采用药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可持有人自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。在《药品上市许可持有人制度试点方案》中规定，试点药品为（1）本方案实施后批准上市的新药（2）按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药（3）本方案实施前已批准上市的部分药品，包括已经通过质量和疗效一致性评价的药品。对于持有已通过一致性评价的药品批准文号的企业，可以委托受托生产企业生产其产品。该项政策一方面是与欧美地区接轨，实现了批准文号与生产资质的分离，改变了原有的药品批准文号与生产企业捆绑模式；另一方面，在此时间点上推出该项方案，也是为正在进行的仿制药一致性评价进行制度上的配套建设。如果仿制药一致性评价持续进行下去，必然会有一部分企业无法通过，对于其产品已经通过一致性评价的企业，未来可能会利用这一契机，让其他未通过一致性评价的企业从事委托加工，不仅扩大了市场份额，也可以节省自身的固定成本，减少资本性支出，向轻资产模式转变，产业集中度也能够因此得到提升。 

        最后，仿制药一致性评价会促进企业对于原有药品生产工艺、处方等进行再研究，保证药物的生物等效性，对于药物辅料质量重视程度也会逐渐提高。药物辅料是生产药品和调配处方所使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，在安全性方面进行了合理评估并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能。药物辅料用量，种类的不同都会引起药物溶出曲线的变化，溶出曲线的相似虽然并不意味着两者一定具有生物等效，但通过测定和比较溶出曲线可降低两者出现临床疗效差异的风险，对于药物生物等效性试验成功与否至关重要，因此辅料质量水平的高低对于口服固体制剂能否通过仿制药一致性评价至关重要。如果药物一致性评价的过程之中，溶出曲线与原研药无法保持一致，就必须对原有的处方、工艺等进行优化，优质药用辅料有望得到更为广泛的应用。另一方面我国各种辅料生产企业之中，专门从事药物辅料生产的企业占比约为23%，在未来，随着药品生产企业越来越注重辅料的质量，不符合药用标准的辅料将逐渐被企业弃用，专门生产药物辅料的企业的市场份额有望逐渐提升。在2016年8月，CFDA发布了《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，药用辅料由原来的单独评审改为了在申请药品注册时进行关联评审，强化了制剂企业在药物质量中的主体责任，制剂企业有动力去选择质量更有保障的产品。总体来看，优质辅料生产企业，特别是主要生产口服固体制剂辅料的企业在未来将迎来难得的发展良机。 

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